宣肺通络方治疗小儿肺炎支原体肺炎的疗效及对炎症因子、sIgA、hBD2和CAL的影响Δ
狄雯雯，陆 影，詹红艳(湖南中医药大学第二附属医院门诊儿科，长沙 410005)
肺炎支原体(Mycoplasmapneumonia，MP)是导致小儿支气管炎、小儿肺炎的常见病原体，而MP感染所导致的肺炎支原体肺炎(Mycoplasmalpneumoniaepneumonia，MPP)占小儿社区获得性肺炎的23%～30%，是临床最为常见的社区获得性肺炎类型之一[1]。本病主要表现为剧烈咳嗽、咽痛、发热和头痛等，并可引起坏死性肺炎、心肌炎、脑炎和贫血等一系列肺内、肺外并发症，甚至可并发肺栓塞、脾梗死等血栓性疾病[2-3]。目前对于MPP的治疗主要使用大环内酯类抗菌药物，该类药物虽可缓解临床症状，但随着抗菌药物用药种类和频次的增加，MP对大环内酯类抗菌药物的耐药性不断增加，其临床疗效也降低[4]。同时，药品不良反应增加了患儿痛苦。根据MPP的临床表现特点，中医理论认为其属于“肺炎喘嗽”范畴，常见中医证型为痰热壅肺，瘀血阻络贯穿疾病的始终，治以清热化痰宣肺、化瘀通络为主[5]。本研究根据MPP的中医特点，在长期临床实践中总结出中药组方宣肺通络方，用于小儿MPP的治疗效果显著。本研究以常规西医治疗作为对照，探讨宣肺通络方治疗小儿MPP的疗效及对炎症因子、分泌型免疫球蛋白A(sIgA)、人β-防御素2(hBD2)和钙卫蛋白(CAL)的影响，现报告如下。
1.1 资料来源
本研究为前瞻性临床研究，在获得医院伦理委员会批准后开展，采用随机对照试验，样本量估算参照如下公式：n=[(uα+uβ)×σ/δ]2×2，uα、uβ分别为检验水准α=0.05和Ⅱ型错误概率β=0.01时的u值，分别为1.96和1.28；
σ为标准差，本研究取0.79；
δ为允许误差，经查阅文献取0.58；
计算出本研究治疗组和对照组样本量各39例，考虑15%的脱落率，每组至少所需样本量为45例。入选研究对象为90例MPP患儿，均于2020年1月至2022年3月在我院儿科病区接受诊治。纳入标准：符合《儿童社区获得性肺炎诊疗规范(2019年版)》[6]中MPP诊断标准；
符合《小儿肺炎喘嗽中医诊疗指南》中肺炎喘嗽中医诊断标准，辨证为痰热壅肺；
年龄3～14岁；
病程2～5 d，处于急性期；
患儿监护人知情同意，并签署协议书。排除标准：合并肺发育不全、肺不张和肺结核等其他肺部疾病者；
重度肺炎或病毒、细菌所致肺炎者；
有癫痫或高热惊厥史者；
严重营养不良者；
有机体重要脏器严重疾病者；
过敏体质者；
依从性差，拒绝服用中药者。
将患儿完全随机分组(随机数字表法)，按照研究设计方案分为两组，每组45例。治疗组中，男性患儿26例，女性患儿19例；
年龄3～14岁，平均(7.09±2.43)岁；
病程2～5 d，平均(3.45±1.09) d；
体温37.6～39.7 ℃，平均(38.32±0.28) ℃；
中度咳嗽25例，重度咳嗽20例。对照组中，男性患儿24例，女性患儿21例；
年龄3～14岁，平均(7.14±2.38)岁；
病程2～5 d，平均(3.29±1.04) d；
体温37.7～39.5 ℃，平均(38.34±0.31) ℃；
中度咳嗽27例，重度咳嗽18例。两组患儿一般资料的均衡性较高，具有可比性。
1.2 方法
(1)对照组患儿采用西医常规治疗方法，根据具体情况予以平喘、退热的药物。吸入用布地奈德混悬液(规格：每支2 mL∶ 1 mg)1 mg加入0.9%氯化钠溶液4 mL雾化吸入，1日1次；
同时给予盐酸阿奇霉素注射液(规格：每支5 mL∶ 0.5 g)静脉滴注，10 mg/kg，1日1次，连续应用5 d，停2 d，之后予以阿奇霉素干混悬剂(规格：每袋0.1 g)口服，10 mg/kg，1日1次，连续应用5 d，停2 d。疗程为2周。(2)治疗组患儿的西医治疗方案同对照组，并口服中药宣肺通络方。该方由以下药材组成：金银花、郁金、连翘、僵蚕、柴胡和葛根各10 g，麻黄、杏仁和甘草各6 g，石膏25 g(先煎)，上述中药由我院制剂室代煎并真空包装，每剂煎取药液400 mL，分2袋真空包装，每袋200 mL；
6岁以下每次服用100 mL，7～10岁每次服用150 mL，11岁以上每次服用200 mL，1日2次，疗程为2周。两组患儿在治疗期间如达到痊愈的标准，则停止用药。
1.3 观察指标
(1)中医证候评分：本研究观察的主要中医证候包括咳嗽、喘息、唇绀和发热，根据《小儿肺炎喘嗽中医诊疗指南》[7]，上述中医证候分为无、轻度、中度及重度，分别计0、1、2及3分，各项中医证候评分相加之和为该患儿中医证候积分。(2)肺功能：治疗前后对两组患儿进行肺功能检测，采用HI-801儿童肺功能检测仪(日本CHEST公司)，记录呼气流量峰值(PEF)、第1秒用力呼气容积(FEV1)和用力肺活量(FVC)，计算FEV1/FVC。(3)炎症因子：治疗前后抽取患儿上午空腹静脉血，应用酶联免疫吸附试验测定血清烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、人类软骨糖蛋白39(HCgp-39/YKL-40)和白细胞介素8(IL-8)水平检测。NAMPT酶联免疫吸附试剂盒购自上海泛柯实业有限公司；
YKL-40、IL-8试剂盒购自上海雅吉生物科技有限公司，仪器为EL800型全自动酶标仪(美国Bioek公司)。(4)唾液sIgA、hBD2含量和粪便CAL含量：治疗前及治疗结束后3 d内收集唾液和粪便标本，采用酶联免疫法测定唾液sIgA、hBD2和粪便CAL含量，试剂盒购自天津安诺瑞康生物技术有限公司。(5)不良反应：观察并统计两组患儿治疗期间不良反应发生情况，比较不良反应发生率。
1.4 疗效评定标准
参照《小儿肺炎喘嗽中医诊疗指南》[7]评价临床疗效，痊愈：中医证候积分减少≥95%，MPP相关症状、体征消失，胸部X线检查显示阴影消失；
显效：中医证候积分减少≥75%但<95%，MPP相关症状、体征明显改善，胸部X线检查显示阴影大部吸收；
有效：中医证候积分减少≥35%但<75%，MPP相关症状、体征较前缓解，胸部X线检查显示阴影部分吸收；
无效：中医证候积分减少<35%，MPP相关症状、体征无明显变化，胸部X线检查显示阴影几乎无吸收。总有效率=(痊愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。
1.5 统计学方法
2.1 中医证候评分
与治疗前比较，两组MPP患儿治疗后的咳嗽、喘息、唇绀和发热评分均降低(P<0.01)；
与对照组比较，治疗组患儿治疗后各项中医证候评分均显著降低(P<0.01)，差异均有统计学意义，见表1。
表1 两组MPP患儿治疗前后中医证候评分比较分)Tab 1 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome scores between two groups before and after
2.2 肺功能指标
与治疗前比较，两组MPP患儿治疗后的FEV1、PEF和FEV1/FVC水平均升高(P<0.01)；
与对照组比较，治疗组患儿治疗后上述指标水平均升高(P<0.01)，差异均有统计学意义，见表2。
表2 两组MPP患儿治疗前后FEV1、PEF和FEV1/FVC比较Tab 2 Comparison of FEV1, PEF and FEV1/FVC between two groups before and after treatment
2.3 炎症因子
治疗后，两组MPP患儿血清NAMPT、YKL-40和IL-8水平均较本组治疗前降低(P<0.01)；
且治疗组患儿上述炎症因子血清含量均低于对照组(P<0.01)，差异均有统计学意义，见表3。
表3 两组MPP患儿治疗前后血清NAMPT、YKL-40和IL-8水平比较Tab 3 Comparison of serum levels of NAMPT, YKL-40 and IL-8 between two groups before and after treatment
2.4 唾液sIgA、hBD2和粪便CAL含量
治疗后，两组MPP患儿唾液sIgA含量均较本组治疗前升高(P<0.01)，唾液hBD2和粪便CAL含量均较本组治疗前降低(P<0.01)；
且治疗组患儿唾液sIgA含量高于对照组(P<0.01)，唾液hBD2和粪便CAL含量低于对照组(P<0.01)，差异均有统计学意义，见表4。
表4 两组MPP患儿治疗前后唾液sIgA、hBD2和粪便CAL含量比较Tab 4 Comparison of salivary sIgA, hBD2 and fecal CAL between two groups before and after treatment μg/L)
2.5 临床疗效
治疗组患儿的总有效率为95.56%(43/45)，高于对照组的82.22%(37/45)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。
表5 两组患儿临床疗效比较Tab 5 Comparison of clinical efficacy between two groups
2.6 不良反应
治疗组患儿治疗期间的不良反应发生率为6.67%(3/45)，低于对照组的22.22%(10/45)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。
表6 两组患儿不良反应发生情况比较Tab 6 Comparison of adverse drug reaction between two groups
大环内酯类抗菌药物是治疗MPP的常用药物，尤其阿奇霉素的组织渗透性好，能够在病变肺组织内维持较高的血药浓度，其在炎症区域的浓度可达到健康肺组织的7倍[8]。但近年来随着抗菌药物耐药的增加，单独应用阿奇霉素治疗小儿MPP的临床效果不理想，且部分患儿用药后产生一定的不良反应。中医理论认为，小儿脏腑娇嫩，行气未充，肺常不足，卫外失顾，六淫邪气侵袭肺卫，肺宣发肃降失司，致肺气郁闭，郁而化热，同时肺失宣降，不能通调水道、输布津液，水湿内停，聚而成痰，久之痰热互结，壅阻于肺，形成痰热壅肺之证；
同时，痰热互结，气血运行不畅，血脉受阻，瘀血内生[9-10]。故针对痰热壅肺型小儿MPP，中医治疗应以宣肺清热、化瘀通络为主。宣肺通络方由麻杏石甘汤合银翘散加入葛根、柴胡、僵蚕和郁金而成，其中麻黄具有辛温发散之性，可宣肺平喘，与石膏配伍可倾泻肺卫之热；
杏仁苦温，可宣肺止咳平喘，配伍麻黄、石膏可增强宣肺功效，以复肺宣发肃降之功；
金银花、连翘可辛凉解表、清热解毒，以防化热传变，配伍柴胡、葛根可舒畅气机，外透郁热，以清除少阳、阳明之邪热；
郁金可活血化瘀，僵蚕可熄风化痰通络，两药配伍旨在化瘀通络；
甘草可缓急和中，调和诸药。全方配伍严谨，思维缜密，既可宣肺透邪，又可化瘀通络，有效清除壅阻于肺卫之痰热。本研究发现，治疗后治疗组患儿的中医证候评分、肺功能指标改善情况均优于对照组，治疗总有效率也较对照组明显提高，不良反应发生率显著降低。鉴于治疗组患儿确切的临床疗效，本研究对于两组患儿治疗期间如果达到痊愈标准，则停止用药，纳入痊愈例数。尽管宣肺通络方不能完全杀灭MP，但在中医整体观念的指导下，该方可能从MPP发病机制方面对患儿身体进行有益的调整，联合阿奇霉素可有效缓解症状，改善肺功能，提高治疗效果，减少不良反应的发生。
近年来的研究结果发现，细胞介导的免疫炎症反应参与了MPP的发生、发展[11-12]。NAMPT是多功能细胞因子，可影响机体的能量代谢，参与各器官、系统的免疫炎症反应和氧化应激过程[13]。NAMPT可抑制中性粒细胞凋亡，对肺泡-血管内皮屏障具有明显的破坏作用，并可增加肿瘤坏死因子α、IL-8的分泌，促进肺部炎症的发生和发展[14]。YKL-40为分泌型糖蛋白，在肝纤维化、化脓性脑膜炎和哮喘等多种炎症性疾病的发生中具有重要作用，并可参与MPP患儿的气道损伤，对肺功能产生影响[15-16]。IL-8主要由巨噬细胞和间质细胞产生，可导致嗜中性粒细胞聚集，趋化和激活中性粒细胞，参与中性粒细胞介导的炎症、感染等组织损伤[17]。本研究结果显示，相较于对照组，治疗组患儿血清NAMPT、YKL-40和IL-8水平降低情况更为明显，表明宣肺通络方用于MPP的治疗有利于抑制NAMPT、YKL-40和IL-8的高表达，提高抗炎效果。
sIgA是分布于人体黏膜表面的黏膜免疫抗体，是人类消化、呼吸系统抵御病原菌入侵的第一道防线[18]。hBD2为小分子多肽，具有多种生理功能，可通过参与机体的免疫应答，杀死病原微生物，缓解炎症反应[19]。CAL是含钙的小分子蛋白，位于中性粒细胞中，具有杀灭病原微生物、抗炎等作用，可反映局部的炎症程度[20]。MP感染小儿呼吸道上皮，呼吸道黏膜产生免疫应答，sIgA分泌增加；
呼吸道的炎症反应刺激机体产生hBD2以杀伤入侵的病原微生物，减轻机体炎症反应。呼吸道炎症还可间接刺激肠黏膜，引起肠黏膜炎症，大量中性粒细胞聚集于肠黏膜，CAL释放进入肠道增多。本研究结果显示，治疗组患儿治疗后唾液sIgA含量高于对照组，唾液hBD2、粪CAL含量低于对照组，表明宣肺通络方有利于提高患儿气道免疫功能，这也可能是抑制炎症因子表达、改善气道炎症的重要机制。
综上所述，宣肺通络方可降低MPP患儿的中医证候评分，改善肺功能，提高气道免疫功能，抑制炎症因子表达，减少唾液内hBD2、粪CAL含量，治疗效果显著，不良反应少，有临床应用价值。但本研究所应用中药汤剂的特殊口感可能会对患儿的依从性产生一定影响，进一步的研究中可根据小儿的特点，考虑在剂型、口感方面进行改进，提高患儿的依从性。
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