抗癫痫药致噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的文献分析Δ
丁 玲，刘丽华，罗 星，段现来，黄 芳，汤显靖，邱 珂，毕方方(.长沙市第三医院神经内科，长沙市血管病防治研究所，长沙 4005；
2.长沙市第三医院药学部，长沙 4005；
.中南大学湘雅医院神经内科，长沙 40008)
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)是一种异质性疾病，其临床症状和体征均为机体免疫稳态失调引起的全身过度炎症反应所致[1]。HLH分为遗传性和获得性2种，获得性多与病毒性、自身免疫性或肿瘤相关，药物是其少见的原因[2]。HLH是一种威胁生命的临床综合征，如果不及时治疗，会导致多器官损伤，特别是肝脏、骨髓和中枢神经系统。近年来，抗癫痫药除了控制癫痫发作，还可用于神经病理性疼痛，作为双向情感障碍的心境稳定剂等，随着其越来越广泛的应用，陆续有报道某些抗癫痫药可能导致HLH。在使用抗癫痫药时，认识HLH这种潜在的危及生命的综合征极其重要，以便临床医师可以及时采取挽救患者生命的措施。本研究通过查阅国内外抗癫痫药致HLH的个案报道，对20篇文献(22例)进行回顾性分析，旨在为临床使用抗癫痫药提供参考。
1.1 文献检索策略
以“抗癫痫药”“噬血细胞综合征”“噬血淋巴组织细胞增生症”和“药物相关不良反应”为中文检索词，以“AED”“CD25”“antiepileptic drug”“hemophagocytic syndrome”和“hemgocytic lymphphohistiocytosis”或“drug-related side effects ”为英文检索词，在中国知网、万方数据库、维普数据库、PubMed、OVID和Embase等数据库中检索建库至2022年3月公开发表的使用抗癫痫药发生HLH的个案报道文献资料。
1.2 文献纳入与排除标准
(1)纳入标准：①国内外公开发表的临床个案报道，不限语种；
②发生的HLH与抗癫痫药有关，符合我国《药品不良反应报告和监测管理办法》中关联性评价标准；
③文献描述的病例基本情况、用药、临床表现及治疗转归完整。(2)排除标准：①基本情况不完整、描述不详细、数据不准确导致无法分析的文献；
②重复文献；
③综述及药物基础研究。
1.3 方法
由2名作者按照纳入与排除标准独立进行文献检索，初步筛选后，交由小组讨论决定纳入文献。详细阅读纳入的病例报道，记录患者的国籍、年龄、性别、原发病、合并疾病、致敏药物、用药剂量、联合用药和HLH的临床表现、处理及转归等信息，对所收集的资料进行描述性统计分析。
2.1 抗癫痫药致HLH的病例情况
共查阅到符合要求的文献20篇[3-22]，发表时间为1997—2022年；
共纳入22例患者，其中男性14例，女性8例；
患者年龄为3～59岁，平均(27.86±13.97)岁，其中<18岁的患者有5例，见表1。
2.2 导致HLH的抗癫痫药种类及HLH死亡病例数
纳入的22例HLH病例中，导致HLH病例数最多的抗癫痫药为拉莫三嗪，共18例，其余为苯巴比妥2例，奥卡西平1例，卡马西平、苯妥英钠和托吡酯三联抗癫痫治疗1例；
HLH死亡病例共3例，其中2例为使用拉莫三嗪，1例为使用卡马西平、苯妥英钠和托吡酯三联抗癫痫治疗。
2.3 临床用药情况分析
纳入的22例HLH患者中，符合药品说明书适应证的患者16例，包括癫痫14例、双向情感障碍2例；
3例抑郁症患者，2例焦虑症患者，1例人格解体/现实解体障碍患者，属于超适应证用药。22例患者中，有既往史或合并疾病者11例，分别为人疱疹病毒6型感染、骨髓瘤、无菌性脑膜炎和狼疮、右侧前脑畸形、脑瘫、反流性疾病、注意缺陷多动障碍、偏头痛、血管瘤、甲状腺炎和类风湿关节炎；
11例患者描述了药物使用剂量，均为拉莫三嗪，剂量从隔日25 mg到1日800 mg；
联合用药患者12例，合用药物主要包括丙戊酸、左乙拉西坦、氯硝西泮、度洛西汀、文拉法辛、托吡酯、扑米酮、利培酮、苯妥英、氨氯地平、哌唑嗪、依沙唑仑、佐米曲普坦、泮托拉唑和对乙酰氨基酚。
2.4 HLH的临床表现及实验室检查结果
纳入的22例HLH患者中，17例提及出现HLH的具体时间，HLH发生时间最短和最长的均为拉莫三嗪，分别为用药后第6日和第42日。HLH平均出现时间为(16.75±8.81)d。抗癫痫药致HLH的典型临床表现主要为发热、广泛皮疹及多脏器损害。22例患者均出现发热；
此外，广泛皮疹13例，呕吐6例，呼吸困难2例，腹痛腹泻4例，头痛4例，肌肉痛3例，体检发现淋巴结肿大3例，1例描述了皮疹病理检查结果。22例患者中，最常受累的器官和(或)系统为肝脏(13例)、脾脏(7例)、肺(6例)、胃肠道(6例)、中枢神经系统(4例)和肾脏(3例)；
实验室检查发现，血常规三系减少(白细胞、红细胞和血小板均减少)2例，血常规二系减少(白细胞、红细胞和血小板中任意两系减少)7例，三酰甘油水平升高9例，铁蛋白水平升高20例；
骨髓穿刺活检发现嗜血细胞20例。根据2004年国际组织细胞协会修订标准，符合疑似病例定义(8项标准中4项)的有7例，确诊病例(8项标准中的5项)有15例，见表1—2。
表1 抗癫痫药致HLH的病例情况Tab 1 Reports of HLH induced by antiepileptic drugs
表2 各项HLH国际诊断标准涉及的病例数Tab 2 Number of cases involved in various international diagnostic criteria for HLH
2.5 HLH的治疗及转归
21例患者立即停用致敏的抗癫痫药；
1例患者继续使用原抗癫痫药，待确诊后停用[13]；
2例患者改用拉科酰胺和唑尼酰胺。另外，18例患者使用糖皮质激素，10例患者使用依托泊苷治疗，8例患者使用抗菌药物治疗，6例患者使用免疫球蛋白治疗，2例患者使用环孢素治疗，2例患者鞘内注射甲氨蝶呤，1例患者使用来格司亭治疗，1例患者使用化疗药(具体药物不详)，1例患者进行透析和体外膜氧合治疗。经上述治疗，19例患者症状在数日至数月内逐渐改善，3例患者最终死亡。
3.1 抗癫痫药致HLH的影响因素分析
目前，国内外关于抗癫痫药导致HLH的个案报道很少，本研究共纳入20篇个案报道文献，涉及22例患者，HLH在各年龄段均有发生，<18岁的患者有5例；
男性患者(14例)多于女性患者(8例)，性别差异与既往报道相符[1]。提示儿童和男性患者应用抗癫痫药时需更加警惕HLH的发生。HLH发生于使用抗癫痫药后6～42 d，与抗癫痫药最常出现的不良反应时间相符：通常发生在治疗后的前8周内，最常发生在2～8周内[7]。提示患者在使用抗癫痫药后8周内均需要密切关注有无HLH的相关表现。
HLH的病因复杂，抗癫痫药相关HLH报道并不多见，本研究纳入的22例个案中，有3例患者死亡，可见抗癫痫药导致的HLH是致命的，临床选用抗癫痫药时，需要综合评估患者的性别、年龄以及过敏史、用药史等。已报道的可引起HLH的抗癫痫药包括苯妥英钠、苯巴比妥、奥卡西平、拉莫三嗪和卡马西平等[1]。HLH的机制尚不明确，可能与抗癫痫药的免疫调节作用有关。抗癫痫药可以直接影响体液免疫和细胞免疫，改变一些分子的表达和合成，主要是细胞因子[11]。有研究者认为，拉莫三嗪诱导HLH与药物超敏反应有关，拉莫三嗪可触发患者体内巨噬细胞过度激活，从而产生炎症细胞因子并导致高炎症反应[14]。苯巴比妥可以降低T淋巴细胞的毒性[11]。卡马西平可能会升高一些细胞因子(如白细胞介素1、白细胞介素2和白细胞介素6)水平，同时显著增加自然杀伤细胞的细胞毒性[23]。奥卡西平是卡马西平的一种酮类类似物，与卡马西平之间存在交叉过敏反应，其对细胞因子的影响是否与卡马西平类似尚不明确，虽然与卡马西平相比，奥卡西平更安全、耐受性更好，但鉴于其也可以导致HLH，因此临床使用时也需提高警惕。也有研究者认为，抗癫痫药导致HLH可能是其代谢产物的毒性所致。苯妥英可诱导造血系统的失调，并导致淋巴组织细胞增多症。可能是由外周血细胞的破坏或骨髓抑制引起的，可能是免疫反应或直接毒性作用的结果，特别是其反应性中间代谢芳烯氧化物[6]。有毒代谢物可直接导致细胞凋亡或作为半抗原，并启动免疫反应，导致全血细胞减少和噬血细胞增多。
本研究中，有4例患者联合应用拉莫三嗪与丙戊酸钠，拉莫三嗪的代谢途径主要为葡萄糖醛酸化，由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A4(UGT1A4)代谢。丙戊酸抑制UGT1A4催化拉莫三嗪葡萄糖醛酸的形成，这提高了拉莫三嗪的浓度。但生物转化是否能产生更高水平的有毒代谢物，从而激活免疫反应，目前尚不清楚。提示临床联合应用丙戊酸钠与拉莫三嗪时，要注意其不良反应。
3.2 抗癫痫药致HLH的临床表现及诊断
HLH患者通常病情危重，临床表现多样，最初表现缺乏特异性。本研究纳入的所有患者均有发热，血细胞减少有27例次，因而临床医师易将HLH误认为是对血液细胞的自身免疫性破坏[1]。提示使用抗癫痫药的患者出现发热、血细胞减少时，除了考虑是否合并感染或血液系统疾病，还要考虑药物的不良反应。另外，13例患者出现皮疹，其皮疹为弥漫性，可累及全身，可为剥脱性皮炎、黄色或红色斑丘疹、紫癜等，因其皮疹无特异性，易被忽视，因此，对于有发热及皮疹的患者，应积极寻找是否有内脏损害的证据。HLH的嗜血现象通常见于骨髓、脾脏和淋巴结，纳入的病例中，20例患者骨髓穿刺活检发现嗜血细胞；
体格检查发现淋巴结肿大者仅3例，均未进行淋巴结活检。虽然单纯噬血现象既不能诊断HLH，也非诊断HLH的必要条件，但噬血现象可以作为巨噬细胞过度活化的标志并支持HLH的诊断，且骨髓穿刺活检能评估血细胞减少的原因。故对使用抗癫痫药的患者，如疑似HLH，建议进行骨髓穿刺活检。对于HLH的诊断，2019年北美组织细胞增多症联盟使用了HLH综合征的定义，包括所有出现细胞因子风暴的疾病，并至少满足2004年HLH 8项诊断标准(2004年国际组织细胞协会修订标准，简称“HLH-2004”)中的5项，这为临床识别HLH提供了依据。本研究纳入的患者中，有4例出现中枢神经系统受累。Skinner等[1]总结30%～73%的HLH患者在发病时或在病程中可观察到神经系统异常，可能包括精神状态改变、脑膜炎样症状、癫痫发作、麻痹和共济失调等，称为HLH中枢神经系统疾病。
3.3 抗癫痫药致HLH的处理
抗癫痫药诱导的HLH的最佳治疗方法目前尚不清楚。本研究纳入的所有病例中，21例患者入院后迅速查出致敏药物并及时停用，仅1例患者因当时原因不明，在确诊后予以停药。8例患者在发病初期给予抗菌药物治疗，考虑因HLH在起病初期表现不典型，临床医师易认为患者为感染。目前，HLH的治疗主要是根据HLH-2004推荐的标准化治疗方案，主要为诱导治疗，通常包括第1—8周使用依托泊苷、地塞米松和环孢素[24-25]。地塞米松作为一种皮质类固醇，可以抑制免疫系统的过度作用；
依托泊苷抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ，导致细胞分裂/增殖阻断，从而产生抗肿瘤活性；
环孢素是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，可抑制T细胞的激活。对于怀疑有中枢神经系统受累的病例，建议使用甲氨蝶呤鞘内治疗[22]。本研究纳入的22例病例中，有18例使用糖皮质激素治疗，10例使用依托泊苷治疗，虽然最初HLH-2004方案制定时未纳入药物所致病例，但推荐的治疗方案对于抗癫痫药所致HLH同样有效。另外，有4例考虑累及中枢神经系统，2例使用甲氨蝶呤鞘内治疗，遵循了治疗推荐。在症状恶化或持续或疾病复发/重新激活的情况下，造血干细胞移植被认为是最后一种治疗方式[26]。非常遗憾的是，纳入的所有患者未尝试这种治疗方式。HLH经诱导治疗后，有25%～50%的患者效果不佳，对于该类患者，建议尽早接受挽救性治疗[27]。对于挽救性治疗的具体方案，目前尚无统一意见。Marsh等[27]对挽救性治疗进行综述分析，认为阿那白滞素(白细胞介素1受体阻断剂)、阿仑单抗(抗CD52单克隆抗体)和DEP方案(阿霉素+依托泊苷+甲泼尼龙)等效果不确定。在过去的几年中，新的靶向药物已经被确定为HLH的可能治疗方法。Janus激酶1/2抑制剂芦可替尼能快速降低HLH小鼠血清白细胞介素6和肿瘤坏死因子α水平[28]。一项开放标签、单中心、初步试验中观察到芦可替尼能改善继发性HLH成人患者的炎症标志物(如铁蛋白、可溶性白细胞介素2受体)水平、T细胞和单核细胞活化[29]。有研究发现，抗γ干扰素单克隆抗体联合地塞米松可有效治疗儿童原发性HLH，获得了63%的总缓解率[30]。因此，2020年5月美国食品药品监督管理局批准将抗γ干扰素单克隆抗体联合地塞米松用于HLH的难治性/复发病例。新的治疗方案为难治性、复发性HLH带来了希望。
综上所述，HLH是一种严重的不良反应，在临床工作中要关注抗癫痫药所致HLH。加强用药教育，及早识别和停止使用导致HLH的抗癫痫药，并给予针对性的治疗至关重要。
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