儿童腺病毒肺炎免疫功能变化及免疫治疗的临床研究

陈方根 李苏宝 蓝欣 廖细生

[摘要] 目的 探究兒童腺病毒肺炎免疫功能变化及免疫治疗对其影响。方法 回顾性选取2020年12月至2022年3月江西省儿童医院收治的26例腺病毒肺炎患儿作为病例组，选取同期就诊的25例上呼吸道感染患儿作为对照组。观察治疗前后病例组患儿外周血T淋巴细胞亚群（CD16+CD56+、CD4、CD8、CD19、CD4/CD8）、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）（IgM、IgG、IgA、IgE）、补体（complement，C）（C3、C4）、相关细胞因子[白细胞介素（interleukin，IL）-2、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）]变化，并比较其与对照组的差异。结果 治疗前，病例组的CD16+CD56+、CD4、CD19、CD4/CD8、IgG、IgA、C3、C4显著低于对照组（P<0.05），CD8、IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α显著高于对照组（P<0.05）；
治疗后，病例组的CD8、CD4/CD8、IgG、IgA、C3、C4、IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α显著高于对照组（P<0.05）。治疗后病例组的CD16+CD56+、CD4、CD19、CD4/CD8、IgG、IgA、C3、C4、IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α均显著高于治疗前（P<0.05），CD8显著低于治疗前（P<0.05），IgM、IgE与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 腺病毒肺炎可导致患儿免疫功能变化，免疫治疗有助于患儿免疫功能提升，控制患儿病情。

[关键词] 儿童；
腺病毒肺炎；
免疫功能；
免疫治疗

[中图分类号] R72      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.20.005

Clinical study on immune function changes and immunotherapy in children with adenovirus pneumonia

CHEN Fanggen， LI Subao， LAN Xin， LIAO Xisheng

Department of Internal Medicine of Pediatric Infection， Jiangxi Provincial Childrens Hospital， Nanchang 330000， Jiangxi， China

[Abstract] Objective To explore the changes of immune function in children with adenovirus pneumonia and the effect of immunotherapy. Methods A total of 26 children with adenovirus pneumonia admitted to Jiangxi Provincial Children s Hospital from December 2020 to March 2022 were selected as the case group， and 25 children with upper respiratory tract infection attending the same period were selected as the control group. The T-lymphocyte subsets （CD16+CD56+， CD4， CD8， CD19， CD4/CD8）， immunoglobulin （IgM， IgG， IgA， IgE）， complement （C3， C4）， and related cytokines [interleukin （IL）-2， IL-6， IL-10， tumor necrosis factor-α （TNF-α）] were observed in the case group before and after treatment， and the differences were compared with the control group. Results Before treatment， CD16+CD56+， CD4， CD19， CD4/CD8， IgG， IgA， C3， C4 were significantly lower in the case group than those in the control group （P<0.05）， and CD8， IL-2， IL-6， IL-10， TNF-α were significantly higher in the case group than those in the control group （P<0.05）.After treatment， CD8， CD4/CD8， IgG， IgA， C3， C4， IL-2， IL-6， IL-10， TNF-α were significantly higher in the case group than those in the control group （P<0.05）. After treatment， CD16+CD56+， CD4， CD19， CD4/CD8， IgG， IgA， C3， C4， IL-2， IL-6， IL-10 and TNF-α were significantly higher in the case group than pre-treatment （P<0.05）， CD8 was significantly lower than pre-treatment （P<0.05）， and IgM and IgE were not statistically significant when compared with pre-treatment （P>0.05）. Conclusion Adenovirus pneumonia can lead to changes in immune function of children， and immunotherapy can help improve the immune function and control the disease condition of children.

[Key words] Children; Adenovirus pneumonia; Immune function; Immunotherapy

腺病毒是引起兒童病毒性肺炎的常见病原，临床上易发展为重症肺炎，对患儿生命安全造成严重威胁[1-2]。目前临床认为腺病毒肺炎导致的肺及肺外脏器损伤，与病毒载量及表型、体内炎症介质及免疫功能紊乱有关[3-4]。当患儿感染腺病毒后，机体首先发生固有免疫应答，其次发生适应性免疫应答，白细胞介素（interleukin，IL）-2、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等多种细胞因子均参与了上述两种免疫应答过程[5]。细胞免疫主要受人体T细胞调节，体液免疫则受人体B细胞调节，腺病毒感染对机体的细胞免疫和体液免疫有不同程度的影响，自体免疫功能的紊乱对重症腺病毒肺炎的发生、发展起重要作用[6-7]。本研究旨在对儿童腺病毒肺炎免疫功能变化及免疫治疗对其影响进行探讨。

1  资料与方法

1.1  一般资料

回顾性选取2020年12月至2022年3月江西省儿童医院收治的26例腺病毒肺炎患儿作为病例组，选取同期就诊的25例上呼吸道感染患儿作为对照组。病例组纳入标准：①符合《诸福棠实用儿科学》[8]中腺病毒肺炎的诊断；
②在监护人陪伴下完成相关检查者；
③患儿监护人充分知情同意。对照组纳入标准：①上呼吸道感染住院儿童；
②无自身免疫性疾病；
③无先天性免疫缺陷；
④无手术、外伤、精神创伤、无长期药物服用等病史。排除标准：①临床资料缺失者；
②合并其他病原体感染、支气管哮喘者；
③合并自身免疫性疾病或近期使用免疫抑制剂、糖皮质激素者；
④生命垂危者；
⑤血液样本采集困难者；
⑥合并与肺炎无关的严重合并症者。病例组患儿中，男16例，女10例，年龄为4个月～4岁11个月，平均（28.71±7.18）个月，病程为7～18d，平均（12.54±3.05）d；
对照组患儿中，男16例，女9例，年龄为7个月～3岁，平均（20.47±5.98）个月。本研究经江西省儿童医院伦理委员会审批通过（伦理审批号：JXSETYY-YXKY-20200031）。

1.2  方法

对照组患儿入组时、病例组患儿治疗前和治疗7d后，均采集2ml外周静脉血。使用流式细胞仪（FACSCanto，美国BD公司）检测外周血淋巴细胞亚群（CD16+CD56+，CD4，CD8，CD19，CD4/CD8）；
使用免疫比浊法检测血清免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）（IgM、IgG、IgA、IgE）及补体（complement，C）（C3、C4），使用仪器为ADVIA2400生化分析仪（德国西门子公司）；
使用化学发光法检测细胞因子[白细胞介素（interleukin，IL）-2、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）]，使用仪器为IMMULITE 1000化学发光免疫分析仪（德国西门子公司）。所有病例组患儿均给予丙种球蛋白治疗[1g/（kg·d），连用2d]及抗病毒治疗。

1.3  观察指标

观察病例组患儿治疗前后CD16+CD56+、CD4、CD8、CD19、CD4/CD8、IgM、IgG、IgA、IgE、C3、C4、IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α变化，及其与对照组的差异。

1.4  统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行处理分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用例数（百分比）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  外周血T淋巴细胞亚群水平变化比较

治疗前，病例组的CD16+CD56+、CD4、CD19、CD4/CD8均显著低于对照组，CD8显著高于对照组（P<0.05）；
治疗后，病例组的CD16+CD56+、CD4、CD19、CD4/CD8显著高于治疗前，CD8显著低于治疗前（P<0.05）；
治疗后病例组的CD8和CD4/CD8均显著高于对照组（P<0.05），见表1。

2.2  外周血免疫球蛋白与补体水平变化比较

治疗前，病例组的IgG、IgA、C3、C4水平均显著低于对照组（P<0.05）；
治疗后，病例组的IgG、IgA、C3、C4均显著高于治疗前（P<0.05），IgM、IgE与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）；
治疗后，病例组IgG、IgA、C3、C4水平均显著高于对照组（P<0.05），见表2。

2.3  外周血相关细胞因子水平变化比较

治疗前，病例组的IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α水平均显著高于对照组（P<0.05）；
治疗后，病例组的IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α水平均显著高于治疗前（P<0.05）；
治疗后，病例组IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α水平均显著高于对照组（P<0.05），见表3。

3  讨论

由于幼儿气管及支气管未发育完善，免疫系统抵抗能力低下，无法有效清除呼吸道微生物，故肺炎是影响小儿身体健康的常见疾病，严重者甚至会造成死亡。近几年腺病毒肺炎发病率升高，其所致的肺炎属于婴幼儿病毒性肺炎中最严重的一类，对患儿生命安全威胁较大[9]。有研究表明，重症病毒感染相关性肺炎与机体免疫功能失衡有关[10]。目前，临床治疗腺病毒肺炎的方式主要为抗病毒治疗及免疫治疗。腺病毒属于无包膜的双链DNA病毒，可分为7个亚群、90个型别，我国常见的是3型及7型，该病毒在感染机体的过程中会导致细胞溶解及坏死，可使患儿支气管、细支气管黏膜充血水肿，分泌大量分泌物影响气道功能，且能从气道进入肺部，刺激肺部的巨噬细胞，引起炎症反应[11-13]。

有研究认为，腺病毒感染与患者体内免疫功能紊乱相关[14]。T细胞介导机体的细胞免疫过程，可分为CD4、CD8两大亚群，前者具备正调节免疫应答的作用，后者可特异性识别内源性抗原肽，直接杀灭病毒，二者比值可综合反映机体整体免疫状态[15-16]。免疫球蛋白属于免疫活性分子，在患儿体内与抗原特异性结合后可起到抗病毒作用[17]。C3、C4是最常见的补体，临床认为可通过观察C3、C4的消耗水平来判断机体的免疫反应是否过度或仍在进行，以此可判断机体的疾病程度[18]。IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α均为炎症因子，其水平与机体炎症反应程度密切相关[19]。本研究结果显示，治疗前，病例组的CD16+CD56+、CD4、CD19、CD4/CD8、IgG、IgA、C3、C4显著低于对照组，CD8、IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α显著高于对照组；
治疗后，病例组的CD8、CD4/CD8、IgG、IgA、C3、C4、IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α显著高于对照组；
治疗后，病例组的CD16+CD56+、CD4、CD19、CD4/CD8、IgG、IgA、C3、C4、IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α均显著高于治疗前，CD8显著低于治疗前，IgM、IgE与治疗前比较，差异无统计学意义。说明腺病毒感染可导致机体发生免疫功能紊乱，而免疫球蛋白治疗则对患儿机体免疫功能有一定影响，且在短期内会造成炎症反应上升。推测其原因可能在于：①CD4具备正调节免疫应答的作用，CD8可特异性识别内源性抗原肽，正常情况下CD4、CD8相互制衡，处于动态平衡[20]，机体感染腺病毒后，导致细胞免疫损伤，使CD4/CD8失衡，进而导致机体促炎、抗炎细胞因子失衡，引起机体损伤[21]；
②免疫球蛋白主要通过体液免疫应答对病原体进行杀灭，补体则主要通过介入免疫应答及炎症反应来参与机体的组织损伤过程，IgA水平低下说明患儿呼吸道或其他部位的黏膜组织免疫屏障功能不足，导致病原体定植或感染[22]；
③患儿感染腺病毒后，机体产生炎症反应，导致IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α等炎症因子表达上升；
④免疫球蛋白治疗后，患儿机体短期内免疫功能受外来因素调节，进而对机体炎症反应产生一定影响；
⑤患儿年龄较小，免疫功能发育不完善，故患儿受腺病毒感染后短期内机体的细胞免疫功能受损严重，进行免疫球蛋白治疗后，能加速患儿体内腺病毒清除，更有利于细胞免疫恢复。此前有研究证实，治疗后腺病毒肺炎患儿CD4/CD8比值上升[23]，本研究结果与之相似。

本研究不足之处及改进方法如下：①样本量较少，有待临床延长研究时间或与其他医院联合进行研究，以便扩大腺病毒肺炎患儿的样本量，获取更有说服力的研究结果；
②未观察不同治疗方法对腺病毒肺炎患儿的疗效差异，有待临床选择不同治疗方法的患儿进行对比，探究有效的治疗方案；
③本研究选择的观察指标较少，未对患儿其他指标水平进行分析，有待增加检验指标，从多方面观察腺病毒肺炎的影响及治疗后患儿机体产生的变化；
④本研究属于回顾性研究，未对患儿进行随访，未观察到腺病毒肺炎患儿治疗后的复发情况，有待临床延长研究时长，并对患儿进行一定时间的随访，进一步为免疫球蛋白的应用提供依据。

综上所述，腺病毒肺炎可导致患儿免疫功能变化，免疫治疗可调节腺病毒肺炎患儿T淋巴细胞亚群水平、免疫球蛋白与补体水平，并在短期内影响炎症反应，本研究结果为临床治疗方案的选择提供一定参考依据。

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（收稿日期：2022–09–07）

（修回日期：2022–11–16）

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