气道分泌物淀粉酶水平对呼吸机相关肺炎风险的预测
张晓雪 杨志旭 盖小荣
呼吸机相关性肺炎(ventilator associated pneumonia, VAP)是行气管插管机械通气患者常见的感染性疾病之一，能够导致患者住院时间延长、病死率升高。调查表明，行机械通气患者VAP的发生率在9%～70%，病死率约20%～30%。机械通气所导致的患者呼吸道正常屏障机制和生理功能的减弱是VAP发生的主要危险因素[1]。在ICU的患者由于镇静镇痛药物的使用、气管插管、鼻饲等因素的存在，在VAP发生早期不易被监测。寻找VAP早期、有效的生物学标志物成为近年来研究的热点问题。目前常用的诊断VAP的生物学标志物包括支气管肺泡灌洗液胃蛋白酶测定，但该标志物对碱性环境耐受性差，检测时间窗较窄，限制了其临床应用[2]。研究表明α-淀粉酶在早期评估VAP方面具有良好的应用前景[3-4]。α-淀粉酶仅存在于唾液和胰液中，而正常的肺组织中不含α-淀粉酶。支气管肺泡灌洗液中α-淀粉酶测定可作为呼吸机相关性肺炎新的标志物[5]。
一、一般资料
选取2017年7月至2019年12月中国中医科学院西苑医院ICU收治的行气管插管机械通气的患者185例，其中37例VAP，分为VAP组，其中男26例，女12例，平均年龄(67.89±10.35)岁，BMI(22.31±2.77)kg/m2；
AECOPD11例，哮喘2例，间质性肺疾病2例，肺癌7例，肺栓塞4例，睡眠呼吸暂停综合征1例，其他肺部疾病2例，心力衰竭3例，脑血管疾病3例，其他疾病2例；
气管型号方面，6.5F 3例，7.0F 4例，7.5F 29例，8.0F 1例，床头角度<30°2例，30～45°33例，>45°2例；
鼻饲管在胃内27例，在十二指肠10例；
通气模式方面，IPPV 8例，SIMV 11例，SIMV+PSV 13例，PRVC5例；
给予肌松药4例，胃肠动力药3例，抗胆碱药4例。非VAP组男108例，女40例；
平均年龄(68.55±11.24)岁，BMI(22.35±2.86)kg/m2，AECOPD 40例，哮喘8例，间质性肺疾病8例，肺癌26例，肺栓塞17例，睡眠呼吸暂停综合征3例，其他肺部疾病10例，心力衰竭9例，脑血管疾病10例，其他疾病17例；
气管型号方面，6.5F 9例，7.0F 15例，7.5F 122例，8.0F 2例，床头角度<30°7例，30～45°131例，>45°10例；
鼻饲管在胃内115例，在十二指肠33例；
通气模式方面，IPPV 32例，SIMV 45例，SIMV+PSV 53例，PRVC 18例；
给予肌松药15例，胃肠动力药10例，抗胆碱药11例；
两组患者上述资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。
纳入标准：(1)因各种原因入住ICU并行气管插管机械通气者；
(2)临床资料完整；
(3)入住ICU时间>3天；
(4)均在入ICU当日给予气管插管机械通气处置；
排除标准：(1)有明确的证据证明是因气管插管原因是由肺炎引起的呼吸衰竭者；
(2)机械通气前已存在肺炎者；
(3)生命体征不稳者；
(4)临床资料不完整者；
(5)无法行纤支镜检查获取标本者；
(6)中途因各种原因转院者；
(7)入ICU2周内死亡者；
共纳入2017年7月至2019年12月中国中医科学院西苑医院ICU收治的行气管插管机械通气的患者185例。本项目上报医院伦理委员会并获得批准，本项目所有涉及的操作和治疗均严格按照指南和医疗规范进行，没有进行额外的人为干预，所以不需要取得患者对本项目的知情同意。
二、研究方法
收集所有患者性别、年龄、BMI、气管插管机械通气原因、气管插管型号、通气模式、误吸风险数量(意识障碍、吞咽困难、插管困难、咳嗽反射减弱等)、机械通气时间、ICU病床角度、鼻饲管位置、药物应用情况、道格拉斯哥评分、入ICU时血WBC、CRP、PCT水平等资料。于患者气入ICU第三天行纤维支气管镜检查，抽取患者支气管肺泡灌洗液进行α-淀粉酶测定。
记录所有患者行机械通气3～14 d内发生VAP的情况。按照《呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南(2013)》中明确的VAP标准进行判定，(1)胸部X线检查可见新发或进展性浸润影；
(2)出现以下指征中的2项：支气管镜检查发现气管内出现脓性分泌物，或体温>38 ℃或<36 ℃，WBC计数>10×109/L或<4×109/L，除外肺水肿、ARDS、肺栓塞、肺结核等[6]。
三、统计学方法
采用SPSS19.0软件进行数据分析，计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验；
计数资料采用例/百分比表示，组间比较采用卡方检验或秩和检验或Fisher概率法；
多因素分析采用Logistic回归分析；
绘制受试者工作曲线进行VAP的早期预测价值；
P<0.05时差异具有统计学意义。
一、患者临床资料比较
VAP组误吸危险因素数量、GCS评分、低蛋白血症比例、机械通气时间、应用催眠镇静药和质子泵抑制剂比例以及支气管肺泡灌洗液中α-淀粉酶水平与非VAP组比较存在统计学差异(P<0.05)，见表1。
二、导致VAP发生的多因素分析
对表1中存在差异的因素进行赋值后带入Logistic回归方程显示，存在误吸危险因素数量≥3个(OR=45.086)、低蛋白血症(OR=40.718)、机械通气时间越长(OR=1.464)、气管肺泡灌洗液中α-淀粉酶水平越高(OR=1.016)是导致VAP发生的独立危险因素(P<0.05)，见表2。
表1 两组患者临床资料比较
表2 导致VAP发生的Logistic回归分析
三、α-淀粉酶在预测VAP发生的ROC曲线和诊断效能
ROC曲线分析显示，α-淀粉酶水平在早期预测VAP发生的曲线下面积为0.887，高于误吸危险因素数量≥3个(AUC=0.733)、低蛋白血症(AUC=0.652)和机械通气时间(AUC=0.664)，最佳截点值为580.90 U/L，预测VAP发生的敏感度为94.59%，特异度为75.00%，见图1，表3。
图1 α-淀粉酶在预测VAP发生的ROC曲线
表3 α-淀粉酶在预测VAP发生的诊断效能
呼吸机相关性肺炎作为重症医学科常见的感染性疾病之一，随着机械通气技术在ICU应用的普及，如何早期、正确的诊断VAP，做到早期预防及治疗VAP逐渐成为重症医学领域关注的热点问题[7-9]。虽然许多因素可以导致VAP发生风险的增加，但是对于早期预警尚缺乏可靠的指标。一些生物学标志物可以诊断呼吸机相关肺炎，胃蛋白酶是其中主要代表之一[10-12]。胃蛋白酶是存在于胃液中的一种酶，正常情况下不会出现在支气管肺泡中，但是由于误吸以及气管插管机械通气等因素，导致胃内容物进入呼吸道，在支气管肺泡液中可检测到胃蛋白酶，对于早期评估VAP的发生具有一定意义。但临床实践显示，该酶需要在酸性环境下才能表现出活性，而支气管肺泡液呈碱性，胃蛋白酶进入支气管后在短期内失活，使得检测结果收到时间限制，出现假阴性率居高不下的状态[13-14]。近年来人们对于淀粉酶的研究较为热门，α-淀粉酶的最适pH为7.0～9.0，在支气管肺泡液中不易失活，具有较长的采集时间窗[15-16]。研究表明，α-淀粉酶与细菌性肺炎的发生有关，但该酶是否可以用于早期评估VAP尚不明确，其阈值的选择和敏感度及特异度也需要进一步研究[17-19]。
本文首先观察了185例患者在机械通气后3～14天内(根据临床经验，VAP的发生多在机械通气后2周内，而机械通气3天内发生的肺炎多不是由于气管插管机械通气引起的)VAP的发生率，得出37例患者被诊断VAP，发生率为20.00%，与国内外报道的结果相符合[20-22]；
进一步分析影响VAP发生的危险因素显示，机械通气时间长、低蛋白血症、误吸危险因素数量≥3个以及支气管肺泡灌洗液中α-淀粉酶水平增高是导致VAP发生的独立相关因素，分析认为：机械通气时间越长，细菌通过气管插管进入呼吸道的机会增多，患者罹患VAP的风险越高，这点已经被公认，在此不做过多赘述[23-24]；
低蛋白血症会导致机体免疫状态下降，加上呼吸道屏障功能受损，给入侵呼吸道的细菌定植提供了良好的条件，增加了VAP发生的风险，而且在机体免疫力低下的情况下，细菌繁殖速率增加，引起感染[25-26]；
误吸是导致肺炎的危险因素已经在临床上得到公认，导致误吸的风险很多，吞咽功能减弱、昏迷/意识障碍、插管困难以及管饲是引起误吸发生的原因[27-28]。误吸风险数量越多，患者支气管肺泡液中α-淀粉酶的水平越高，患者罹患肺炎的几率也越大[29]。
关于α-淀粉酶与VAP的关系方面，前文降到支气管肺泡灌洗液中α-淀粉酶水平增高是导致VAP发生的独立相关因素，证实了支气管肺泡灌洗液中α-淀粉酶与VAP的发生相关，进一步对α-淀粉酶水平在早期预测VAP发生的作用进行ROC曲线分析后显示，相比于以往的危险因素，α-淀粉酶预测VAP发生的AUC更高，其最佳截点值为最佳截点值为580.90 U/L，预测VAP发生的敏感度为94.59%，特异度为75.00%。进一步证实了支气管肺泡灌洗液α-淀粉酶可用于预测VAP。一项研究指出，280例患者采集了296个支气管肺泡灌洗液样本进行α-淀粉酶检测，其中α-淀粉酶水平随着误吸危险因素的增多，且发生VAP的患者中α-淀粉酶水平明显高于未发生VAP者[30]。
本文分析影响VAP的发生因素以及评估支气管肺泡灌洗液α-淀粉酶在早期预测VAP的应用价值，得出了一定的结论，但受到样本量限制，结果可能会出现一定的偏倚，对于一些其他研究得出是危险因素的结论本文尚未证实。
综上所述，气管插管机械通气患者入院时误吸风险数量越多、机械通气时间越长、合并低蛋白血症以及支气管肺泡灌洗液中α-淀粉酶水平越高，其发生VAP的风险就越大，支气管肺泡灌洗液中α-淀粉酶可作为评估机械通气患者VAP发生风险的新生物学标志物。
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